Tirzepatide, één van de nieuwste glucoseverlagende medicamenten voor de behandeling van type 2 diabetes, is een GIP én GLP-receptoragonist ineen, waarbij de glucoseregulatie via twee incretines tegelijkertijd beïnvloed wordt. In de afgelopen maanden heeft tirzepatide vanwege de indrukwekkende resultaten in grote trials (i.e. de zogenoemde SURPASS-studies) veel aandacht gekregen. Ook tijdens de ATTD werd afgelopen vrijdag stilgestaan bij het laatste nieuws rondom tirzepatide, met presentaties van de nieuwste resultaten van subanalyses uitgevoerd binnen de gerandomiseerde SURPASS-3 studie. Hieronder vindt u de belangrijkste bevindingen.
Methoden en resultaten
De SURPASS 3 trial was een gerandomiseerde fase 3 studie waarin ongeveer 1500 patiënten met type 2 diabetes die niet goed gereguleerd waren met metformine al dan niet gecombineerd met een SGLT2-remmer werden behandeld met danwel (verschillende doses) tirzepatide, danwel insuline degludec (opgetitreerd ogv nuchter glucose). De gemiddelde leeftijd was 57 jaar oud en de gemiddelde diabetes duur 8.4 jaar. De belangrijkste bevindingen van deze studie, die vorig jaar reeds gepubliceerd werden, waren dat behandeling met tirzepatide resulteerde in een grotere HbA1c daling dan behandeling met insuline degludec, en bovendien leidde tot een klinisch zeer relevante gewichtsreductie. Binnen deze SURPASS 3 studie werden een tweetal subanalyses uitgevoerd:
Bij de eerste subanalyse werd beoordeeld wat het effect van tirzepatide en degludec was op de hoeveelheid vetweefsel in de lever, en op subcutaan en visceraal vetweefsel. Er werden 296 patiënten met een hoge ‘fatty liver index’ (een maat voor leversteatose gebaseerd op BMI, buikomtrek, triglyceriden en gamma-GT bepaling) geïncludeerd. Zij ondergingen allen een MRI scan van het abdomen bij aanvang van de studie, en na 52 weken. Bij aanvang was de hoeveelheid levervet 15.7%, dit daalde naar 6.4, 8.2, en 7.8% bij patiënten die met respectievelijk 5, 10, and 15 mg tirzepatide behandeld werden. Deze daling was groter dan in de degludec groep (daling van 3.2%, p < 0.05). Tevens was er een grotere daling van leverenzymen in de tirzepatide groepen dan in de degludec groep. Daarnaast daalde de hoeveelheid visceraal en subcutaan abdominaal vet daalde aanzienlijk in de tirzepatide groepen, terwijl dit juist toenam in de degludec groep.
Bij een tweede subanalyse, de SURPASS 3 CGM studie, werd bij 243 patiënten continue glucose monitoring verricht door middel van het dragen van een glucosesensor. De patiënten droegen de sensor drie maal een week lang: bij aanvang van de studie, na 24 weken en na 52 weken. De belangrijkste uitkomstmaat was de zogenaamde time in range, waarbij de target range relatief strak gekozen was, namelijk tussen 3.9 en 7.8 mmol/L was. Bij aanvang was het percentage time in range in alle behandelgroepen ongeveer 22%. Na 52 weken was het percentage time in range in de tirzepatide groepen (10 mg en 15 mg 1x per week) hoger dan in de degludec groep (respectievelijk 73% en 48%, verschil tussen behandelingen 25% [95% CI 16–33]; p<0·0001).
Conclusie en relevantie voor dagelijkse praktijk
Tirzepatide, een gecombineerde GIP en GLP receptor agonist, bewerkstelligt in subanalyses van SURPASS 3 trial een grotere daling van de hoeveelheid vet in de lever dan insuline degludec bij patiënten met type 2 diabetes. Daarnaast leidt tirzepatide tot een afname van de hoeveelheid visceraal en subcutaan vet, terwijl dit bij insuline degludec gebruik toeneemt. Tot slot resulteert een behandeling met tirzepatide in een toename van het percentage time in range, waarbij de range in deze studie zeer strak ingesteld was (tussen 3.9 en 7.8 mmol/L).
De resultaten van deze substudies zijn intrigerend. Mogelijk worden de gunstige effecten van tirzepatide op de hoeveelheid levervet veroorzaakt door een combinatie van gewichtsverlies, een verbetering van insuline resistentie, minder lipotoxiciteit en inflammatie en een verbeterd mitochondrieel vetmetabolisme. Dit is echter enigszins speculatief, omdat er in de SURPASS-3 studie geen leverbiopten zijn afgenomen en geen onderzoek is gedaan naar leverfibrose (bijvoorbeeld met fibroscans).
Het is aannemelijk dat de strakke glucoseregulatie die bereikt werd met tirzepatide in de SURPASS 3 CGM studie een positief effect heeft op het beloop van de diabetes en het risico op complicaties reduceert. Echter moet wel een enkele kanttekening worden geplaatst bij de keuze van een target range tussen 3.8 en 7.8 mmol/L, een stuk strakker dan de range van 3.9- 10 mmol/L die in de hedendaagse klinische praktijk wordt gehanteerd. Het is niet geheel duidelijk of het nastreven van een glucose tussen 3.7 en 7.8 mmol/L in de SURPASS studie leidde tot meer bijwerkingen. De potentiële winst die kan worden behaald met deze extra strakke instelling zal in de toekomst dan ook moeten worden afgewogen tegen de potentiële bijwerkingen die dit meebrengt. Al met al blijven de resultaten van tirzepatide veelbelovend, en zullen we in de toekomst ongetwijfeld meer gaan vernemen van gecombineerde GLP en GIP receptor agonisten.
