De richtlijn ‘Medicamenteuze behandeling van hoog-risico patiënten met Diabetes Mellitus type 2’ ligt op dit moment voor ter becommentariëring door belanghebbenden. Bij het opstellen van de inhoud van deze richtlijn is gebruik gemaakt van een recent gepubliceerde systematische review van Palmer (1). Het is daarom goed om enige aandacht te besteden aan deze publicatie.
Doelstelling van de analyse
Vaststellen van het effect van SGLT-2-remmers en GLP-1-receptor agonisten op relevante uitkomstmaten (totale sterfte, sterfte aan hart- en vaatziekten, hartinfarct, beroerte, hartfalen, en eindstadium nierfalen) beoordeeld binnen personen met een gradatie in risico op hart- en vaatziekten.
Methode
Netwerk meta-analyse waarbij als databronnen Medline, Embase, en Cochrane CENTRAL werden gebruikt. Criteria voor het selecteren van studies betroffen gerandomiseerde gecontroleerde studies waarin SGLT-2-remmers of GLP-1-receptor agonisten worden vergeleken met placebo, standaardzorg of andere glucose-verlagende behandeling bij volwassenen met type 2-diabetes met een follow-up van 24 weken of langer. Studies werden onafhankelijk gescreend door twee beoordelaars op geschiktheid, geëxtraheerde gegevens en het risico op bias. GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) werd gebruikt om de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs en de sterkte van een aanbeveling te bepalen. De resultaten betreffen geschatte absolute effecten van de behandeling per 1000 patiënten die gedurende vijf jaar werden behandeld voor patiënten met een zeer laag risico (geen cardiovasculaire risicofactoren), een laag risico (drie of meer cardiovasculaire risicofactoren), een matig risico (hart- en vaatziekten), een hoog risico (chronische nierziekte) en een zeer hoog risico (hart- en vaatziekten en nierziekten).
Resultaten
764 onderzoeken, betreffende 421 346 patiënten, kwamen in aanmerking. Alle resultaten hebben betrekking op de toevoeging van SGLT-2-remmers en GLP-1 receptor agonisten aan bestaande diabetesbehandeling. Beide klassen van geneesmiddelen verlaagden de totale sterfte, sterfte aan hart- en vaatziekten, niet-fataal hartinfarct, en eindstadium nierfalen (hoge zekerheid bewijs). Verschillen werden eveneens gevonden tussen de twee middelen: SGLT-2-remmers verminderden de mortaliteit en opname in het ziekenhuis voor hartfalen meer dan GLP-1 receptor agonisten, en GLP-1 receptor agonisten verminderden niet-fatale beroerte meer dan SGLT-2-remmers (die geen effect leken te hebben). SGLT-2-remmers veroorzaakten genitale infectie (hoge zekerheid), terwijl GLP-1 receptor agonisten ernstige gastro-intestinale voorvallen kunnen veroorzaken (lage zekerheid). Lage zekerheid bewijs suggereerde dat zowel SGLT-2 remmers als GLP-1 receptor agonisten het lichaamsgewicht zouden kunnen verlagen. Er werd weinig of geen bewijs gevonden voor een effect van SGLT-2-remmers of GLP-1 receptor agonisten op amputatie van ledematen, blindheid, oogaandoeningen, neuropathische pijn of gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven. De absolute voordelen van deze geneesmiddelen variëren aanzienlijk tussen patiënten van een laag tot zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Vooral de groepen met een matig risico (reeds vastgestelde hart- en vaatziekten), een hoog risico (chronische nierziekte) en een zeer hoog risico (combinatie hart- en vaatziekten en nierziekten).
Conclusie
Bij patiënten met type 2 diabetes verminderden SGLT-2-remmers en GLP-1 receptor agonisten de cardiovasculaire en renale complicaties, met opmerkelijke verschillen in voordelen en schade. Absolute voordelen worden bepaald door individuele risicoprofielen van patiënten, met duidelijke implicaties voor de klinische praktijk, zoals weerspiegeld in de BMJ Rapid Recommendations (https://magicevidence.org/match-it/200820dist/#!/; let op link doet het enkel vanuit originele artikel) en de richtlijn die voorligt ter becommentariëring.
Kritische beschouwing
Palmer en collega’s hebben gebruik gemaakt van een belangrijke, maar willekeurige, veronderstelling dat de gekozen relatieve schatting (odds ratio [OR]) constant (consistent) is bij alle patiënten, ongeacht het cardiovasculaire risico bij aanvang. Hoewel een constant random-effects OR kan gelden voor sommige aandoeningen, suggereren andere studies dat de relatieve behandeleffecten van trombocytenaggregatieremmers, bloeddrukverlagende middelen en statines kunnen verschillen. Het feit dat de effecten van SGLT-2-remmers en GLP-1 receptor agonisten op basis van subgroep vergelijkingen in meta-analyses lijken te verschillen tussen primaire en secundaire preventie geeft aan dat mogelijk de relatieve behandeleffecten verschillen. Dit versterkt in ieder geval de gedachte om deze middelen vooral in te zetten bij hoog risicogroepen zoals voorgesteld in de richtlijn Medicamenteuze behandeling van hoog-risico patiënten met diabetes mellitus type 2. Een ander punt van mogelijke kritiek is de keuze om de SGLT-2-remmers en GLP-1 receptor agonisten te beschouwen als klasse, terwijl er mogelijk individuele verschillen zitten in de mate van aangetoonde effectiviteit tussen de diverse middelen binnen de klasse. Dat is lastig want een gedegen onderbouwing van een effectgrootte is vaak alleen mogelijk op groepsniveau (meta-analyse): één zwaluw in de lucht maakt tenslotte geen zomer. Ertugliflozine gaf bijvoorbeeld geen significante voordelen op sterfte, atherosclerotische of renale uitkomsten, terwijl voordelen werden aangetoond met andere SGLT2-remmers voor veel, maar niet alle, cardiorenale eindpunten. In de groep GLP-1-receptor agonisten had lixisenatide een neutraal effect op cardiovasculaire uitkomsten, terwijl ook niet alle GLP-1 receptor agonisten een significant effect hadden op het verminderen van de incidentie van beroerte. Klasse-verschillen kunnen ook specifieke bijwerkingen betreffen, zoals het mogelijke verband van canagliflozine met amputaties en subcutaan semaglutide met retinopathie. De richtlijn Medicamenteuze behandeling van hoog-risico patiënten met Diabetes Mellitus type 2 doet aanbevelingen o.b.v. de bevindingen voor de klasse, maar bij de keuze voor een middel binnen de klasse kan het geen kwaad om individuele eigenschappen van deze middelen in de overweging mee te nemen.
Referentie
- Palmer SC, et al. Sodium-Glucose Transport Protein 2 (SGLT-2) inhibitors and Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2021;372:m4573 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m4573
