Debate ADA 2020 —Should Metformin Be Considered First-Line Therapy for Individuals with Type 2 Diabetes with Established Arteriosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) or at High Risk for ASCVD?
Op dit moment wordt door internisten en huisartsen gezamenlijk hard gewerkt aan een herziening van het medicamenteuze stappenplan binnen de NHG-Standaard Diabetes Mellitus Type 2. Hierbij wordt er natuurlijk ook gekeken naar andere internationale richtlijnen, waarbij het u niet ontgaan zal zijn dat de plek van metformine ter discussie staat.
Metformine wordt al sinds de publicatie van de UKPDS in 1998 beschouwd als de eerste medicamenteuze stap in de behandeling van mensen met type 2 diabetes. In de laatste EASD/ESC-richtlijn uit 2019 is metformine echter deze plek kwijtgeraakt aan SGLT2-remmers en GLP-1 RA bij patiënten met eerder bewezen hart- en vaatziekten of een zeer hoog risico daarop1. In de ADA-richtlijn2 staat metformine nog steeds op plek één, maar ook daar treedt een langzame verschuiving op. Aanvankelijk diende er gestart te worden met metformine en slechts bij het niet behalen van de HbA1c-streefwaarden kon dan bij voorkeur een SGLT2-remmer of GLP-1 RA worden toegevoegd bij patiënten met eerder bewezen hart- en vaatziekten of een zeer hoog risico daarop. Recentelijk is dit advies aangepast en onafhankelijk gemaakt van het wel of niet bereiken van de HbA1c-streefwaarde (hetgeen betekent dat twee middelen worden gestart maar indien onder de HbA1c-streefwaarde het medicament met het minste voordeel op het voorkomen van complicaties kan worden gestopt).
De plek van metformine was onderwerp van een debat op de 80e editie van de ADA. Melanie Davies, medeauteur van de EASD/ADA-consensus report3, en Francesco Cosentino, medeauteur van de ESC-richtlijn, namen het tegen elkaar op. Cosentino moest verdedigen waarom metformine verdreven dient te worden van de eerste plaats. Zijn betoog was vrij simpel. De mate van bewijs voor SGLT2-remmer of GLP-1 RA in het voorkomen van totale sterfte, sterfte aan hart- en vaatziekten, nierschade en hartfalen bij mensen met eerder bewezen hart- en vaatziekten of een zeer hoog risico daarop is veel groter dan voor metformine (IA (aanbevolen) versus IIaB (dient te worden overwogen).
Davies verdedigde de positie van metformine met een aantal argumenten. Ten eerste, er is geen directe vergelijkende studie tussen metformine en de nieuwe middelen, die metformine diskwalificeert, terwijl een recente meta-analyse van vooral observationele studies en de nested-case-control studie binnen de UKPDS wel cardiovasculaire voordelen tonen. Ten tweede, metformine is 7-14 maal goedkoper en heeft een aangetoonde veiligheid. Ten derde, de combinatie van metformine met SGLT2-remmers of GLP-1 RA is veilig en metforminegebruik beïnvloedde de gunstige effecten van deze nieuwe middelen op de primaire uitkomstmaat niet. In de cardiovasculaire veiligheidsstudies gebruikte 70-80% metformine.
Davies presenteerde een ongepubliceerde meta-analyse waarbij de primaire uitkomstmaat van deze studies werd gestratificeerd naar metforminegebruik. Dit had geen effect op de effecten van GLP-1 RA, maar op het eerste gezicht leek het effect van de SGLT2-remmers groter indien er geen metformine werd gebruikt. Dit verdween na correctie voor de mate van nierschade, waarschijnlijk omdat metformine vaak wordt gestopt bij mensen met nierschade, terwijl daar wel een groot effect te verwachten is van SGLT2-remmers. Als vierde en laatste argument betoogde zij dat metforminegebruik ook niet leidt tot vertraging van de inzet van SGLT2-remmers of GLP-1 RA, want de update van de EASD/ADA-richtlijn heeft het advies deze middelen te starten bij patiënten met eerder bewezen hart- en vaatziekten of een zeer hoog risico daarop onafhankelijk gemaakt van het wel of niet bereiken van de HbA1c-streefwaarde.
Al met al werd natuurlijk duidelijk dat beide opponenten het helemaal niet zo oneens met elkaar waren. Feitelijk zeggen beiden: metformine blijft het eerste keus middel bij mensen met type 2 diabetes, echter bij patiënten met eerder bewezen hart- en vaatziekten of een zeer hoog risico daarop dient een SGLT2-remmer of GLP-1 RA te worden overwogen. Afhankelijk van het bereiken van de HbA1c-streefwaarde betreft dit monotherapie met een SGLT2-remmer of GLP-1 RA, dan wel een combinatie met metformine.
Referenties
- 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal 2019;00:1-69
- Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020 American Diabetes Association. Diabetes Care 2020 Jan; 43(Supplement 1): S98-S110.
- 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
