Op de EASD in Barcelona werd op donderdag de CONCLUDE-trial gepresenteerd. Deze CONCLUDE-trial vergeleek insuline degludec 200E/ml met insuline glargine 300 E/ml met als primaire eindpunt het optreden van symptomatische hypoglycemieën.
Een symptomatische hypoglycemie werd gedefinieerd als een bloedsuiker-bewezen hypoglycemie (≤3 mol/l) of een ernstige hypoglycemie. Dit zijn de hypoglycemie levels 2 en 3 van de American Diabetes Association. De studie werd uitgevoerd bij patiënten met een verhoogd risico op hypoglycemie. Dat betekent dat zij minimaal 1 van de risico-factoren moesten hebben: symptomatische hypoglycemie level 2 in de laatste 12 weken, hypo unawareness, ernstige hypoglycemie in de laatste 12 maanden, verminderde nierfunctie (eGFR < 45 ml/min) en/of duur diabetes minimaal 5 jaar.
Naast het primaire eindpunt waren er een aantal secundaire eindpunten zoals de incidentie van ‘ernstige hypoglycemie’ en de incidentie van ‘nachtelijke symptomatische hypoglycemie’. Patiënten konden eventuele orale glucoseverlagende middelen die zij gebruikten, gewoon door gebruiken. De trial duurde 52 weken: 16 weken titratie-tijd, 36 weken ‘maintenance’-tijd. De resultaten kwamen voor uit analyses van de ‘maintenance-periode’.
Voor we naar de resultaten gaan, moet ‘hierarchical testing’ worden verduidelijkt. Het houdt in dat de secundaire uitkomsten pas als volwaardig eindpunt bekeken kunnen worden als het primaire eindpunt gehaald is. Concreet betekent dit dat er significant minder ‘symptomatische hypoglycemieen’ voor mogen komen met degludec 200 vergeleken met insuline glargine 300 (Hazard ratio (HR) <1.00 met 1.00 buiten het betrouwbaarheidsinterval). Indien dit niet het geval is, zijn de uitkomsten van de secundaire analyses ‘hypothese-genererend’. Dit onderstreept weer het enorme belang van de precieze keuze van het primaire eindpunt, de inclusiekenmerken van de patiëntenpopulatie en de groepsgrootte en interventieduur bij opzet van de studie.
Het primaire eindpunt ‘symptomatische hypoglycyemie’ toonde een HR 0.88 (degludec t.o.v. glargine) met een betrouwbaarheidsinterval 0.73 – 1.06 (p=0.17). Het primaire eindpunt werd niet gehaald. Het secundaire eindpunt ‘ernstige hypoglcyemie’ toonde een HR 0.20 (0.07-0.57), p=0.0027. Het secundaire eindpunt ‘nachtelijke symptomatische hypoglycemie’ (0.48-0.84), p=0.0014. Er waren tijdens de gerandomiseerde, blinde trial enige tijd problemen met de bloedsuikermeters, gelijk in beide groepen. Bijkomende analyses lieten geen reden zien dat dit probleem de uitslag beïnvloedde.
In de discussie-sectie werd natuurlijk het effect van ‘hierarchical testing’ besproken. Zijn de secundaire uitkomsten inderdaad niet meer dan hypothese-genererend of moeten we naar het geheel van studies met de twee insulines kijken die eerder ook een indicatie geven van een positief effect van degludec op het optreden van hypoglycemie. De ‘jury is still out’. Ook goed om te bedenken dat deze specifieke trial-uitkomsten gelden voor de hypo-prone patiënten. To conclude: no definite conclusion? Up to you!
