Hoewel er in de laatste jaren veel meer medicamenten beschikbaar zijn voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus, is het in de praktijk vaak lastig om een adequate glykemische controle te bereiken. De zoektocht naar nieuwe therapeutische opties om de bloedglucosewaarden te verlagen, duurt dan ook onverminderd voort. Tirzepatide, een nieuwe therapeutische optie stond zaterdag 26 juni volop in de belangstelling tijdens de 81st Scientific Sessions van de American Diabetes Association. Tirzepatide is een GIP én GLP-receptor agonist ineen, waarbij de glucoseregulatie via twee incretines tegelijkertijd beïnvloed wordt. Er werden niet alleen resultaten gepresenteerd over de effectiviteit van tirzepatide als monotherapie bij patiënten met type 2 diabetes, maar ook over de effecten van tirzepatide in vergelijking met semaglutide en insuline degludec. Hieronder treft u de kernpunten.
Methoden
Alle studies die werden gepresenteerd waren onderdeel van de zogenoemde SURPASS trials.
In de SURPASS 1 trial, een gerandomiseerde placebogecontroleerde fase 3 studie, werd gekeken naar de effectiviteit van tirzepatide in verschillende doses (5, 10 en 15 mg) ten opzichte van placebo bij 478 patiënten met type 2 diabetes die geen adequate glucoseregulatie hadden met dieet en leefstijlaanpassingen. De primaire uitkomstmaat was de gemiddelde HbA1c-verandering na 40 weken. Verder werd gekeken naar verandering in gewicht en naar bijwerkingen.
In de SURPASS 2 trial, een open label fase 3 studie, werden 1.900 patiënten met type 2 diabetes en overgewicht gedurende 40 weken behandeld met metformine gecombineerd met of (verschillende doses) tirzepatide, of semaglutide 1 mg 1x per week. Er werd gekeken naar non-inferieuriteit van tirzapatide ten opzichte van semaglutide als eerste uitkomstmaat. Tevens werd gekeken naar de verandering in HbA1c en lichaamsgewicht.
De SURPASS 3 trial was een open label fase 3 studie waarin 1.444 patiënten met type 2 diabetes die niet goed gereguleerd waren met metformine al dan niet gecombineerd met een SGLT2-remmer, werden behandeld met of (verschillende doses) tirzepatide, of insuline degludec (opgetitreerd ogv nuchtere glucose). De gemiddelde leeftijd was 57 jaar en de gemiddelde diabetesduur 8.4 jaar. De primaire uitkomstmaat was de HbA1c-verandering na 52 weken. Secundaire uitkomstmaten waren gewichtsveranderingen en bijwerkingen.
Resultaten
In de SURPASS 1 trial was de HbA1c-daling na 40 weken behandelen groter in alle tirzepatide groepen dan in de placebogroep (-1.91% oftewel ongeveer -20 mmol/mol bij 5 mg tirzepatide, -1.93% [-2.21, -1.65] bij 10 mg tirzepatide oftewel -20 mmol/mol, -2.11% [-2.39, -1.83] oftewel -21 mmol/mol bij 15 mg tirzepatide; p<0.001 voor alle doses). 10-15% van de patiënten die tirzepatide gebruikten had misselijkheidsklachten en/of diarree. Tirzepatide leidde niet tot hypoglykemieën.
In de SURPASS 2 trial was tirzepatide superieur ten opzichte van semaglutide op het gebied van HbA1c- daling (verschil ten opzichte van semaglutide -0.23% oftewel -2.5 mmol/mol voor 5 mg tirzepatide, -0.51% oftewel -6 mmol/mol voor tirzepatide 10 mg en -0.6% oftewel -7 mmol/mol voor 15 mg tirzepatide, p <0.001 voor alle groepen). Tevens verloren mensen in de tirzepatide-groep meer gewicht (relatieve verschil ten opzichte van semaglutide -1.7kg, -4.1kg en -6.2kg voor respectievelijk 5, 10 en 15 mg tirzepatide, p<0.001 voor alle groepen). Er leken meer bijwerkingen te zien van misselijkheid en diarree bij de tirzepatide-gebruikers, maar dit was niet statistisch significant.
In de SURPASS 3 trial was de HbA1c-daling in de tirzepatide-groepen groter dan in de insuline degludec-groep (ten opzichte van insuline degludec -0.6% oftewel -7 mmol/mol, -0.8% oftewel -9 mmol/mol en -1.0% oftewel -11 mmol/mol voor respectievelijk 5, 10 en 15 mg tirzepatide, p < 0.001 voor alle groepen). Patiënten kwamen zoals verwacht iets aan in de insuline degludec-groep, terwijl in de tirzepatide-groep gewichtsverlies werd bewerkstelligd. In de tirzepatide-groep kwamen significant meer gastrointestinale bijwerkingen voor (misselijkheid, braken, diarree), terwijl in de insuline degludec-groep meer hypoglykemie voorkwam.
Conclusie en relevantie voor de dagelijkse praktijk
Tirzepatide, een gecombineerde GIP en GLP-receptor agonist, bewerkstelligt in de SURPASS 1 trial een aanzienlijke HbA1c-daling ten opzichte van placebo. Daarnaast leidt tirzepatide in de SURPASS 2 trial tot een grotere HbA1c-daling en meer gewichtsverlies ten opzichte van semaglutide bij patiënten met type 2 diabetes die metformine gebruiken. Tot slot resulteert behandeling met tirzepatide in de SURPASS 3 trial in een grotere HbA1c-daling dan insuline degludec bij patiënten met type 2 diabetes die metformine al dan niet gecombineerd met een SGLT-2-remmer gebruiken.
De resultaten van tirzepatide zijn verbluffend en zeer relevant voor de klinische praktijk. De verrassend grote effecten van tirzepatide worden mogelijk veroorzaakt door een synergistisch effect dat optreedt door de gelijktijdige actie van GLP-1 en GIP. Immers, uit recente farmacologische studies kwam naar voren dat co-infusie van GLP-1 en GIP resulteerde in een grotere insulinerespons en glucagonremmenderespons dan wanneer deze hormonen apart toegediend werden.
Uiteraard is voorzichtigheid ten aanzien van tirzepatide geboden. Hoewel niet alle bovengenoemde trials statistische significantie aantoonden, leek tirzepatide wel gepaard te gaan met meer en heftigere gastrointestinale bijwerkingen. Daarnaast moeten er meer gegevens komen over de lange termijneffecten en de duurzaamheid van de HbA1c-daling en gewichtsreductie. Al met al zijn de resultaten veelbelovend, en zullen we in de toekomst ongetwijfeld meer gaan vernemen van gecombineerde GLP en GIP-receptor agonisten.
